On connaît mal les causes exactes des SMD. Certaines personnes ont une prédisposition génétique aux SMD, mais ces formes familiales sont rares. On connaît maintenant plusieurs gènes responsables de cette prédisposition génétique, et on les teste (avec accord des patients) dans les cas de SMD où un ou plusieurs membres de la famille présentent ou ont présenté un SMD ou une LAM. En dehors de ces cas, Il est inutile de procéder à un dépistage de routine dans la famille des patients. Pour ce qui est des facteurs d’environnement, fumer double le risque de SMD. Aucun aliment connu n'est associé avec les SMD.Les patients qui suivent un traitement par chimiothérapie ou radiothérapie pour certains cancers augmentent leur risque de contracter des SMD pendant les dix ans qui suivent le traitement. L'exposition aux radiations ionisantes (radiologues, manipulateurs radio), à certains produits chimiques présents dans l'environnement, notamment sur le lieu de travail, peut aussi être un élément favorisant. Il s’agit surtout du benzène (maintenant très largement éliminé de notre environnement), plus accessoirement d’autres hydrocarbures aromatiques. Ces expositions, lorsqu’elles sont professionnelles et avérées, peuvent faire l’objet d’une reconnaissance comme maladie professionnelle. On fait donc une distinction entre les SMD primaires (sans cause connue, très majoritaires) et les SMD secondaires (associés à un agent causal). Les patients et leur famille s'inquiètent souvent des risques de transmission des SMD. Rien n'indique que les SMD soient d'origine infectieuse notamment virale. Ils ne peuvent donc pas être transmis aux proches.
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